2026年9月30日，北京科学生命球友(中国)qy/清华大学生物医学交叉研究院陈婷团队于Nature在线发表题为“A two‑hit mechanism triggers autoimmune hair loss ”的研究论文。该研究揭示了触发自身免疫性脱发的“双重打击（two-hit）”机制，解释了毛囊免疫豁免如何被打破。研究发现，第一重“打击”来自毛发生长期生理性增强的交感神经活动。交感神经释放去甲肾上腺素，顺利获得毛囊干细胞中的β2肾上腺素能受体ADRB2，诱导特定内源性逆转录病毒（endogenous retrovirus，ERV）发生生理性再激活，使毛囊干细胞进入一个短暂的ERV高表达、免疫易感状态。第二重“打击”则是调节性T细胞（regulatory T 球友(中国)qy，Treg）介导的免疫约束丧失。当这两个条件在同一时间窗口相遇时，原本稳定的毛囊免疫特权被打破，并进一步启动AIM2依赖的先天免疫反应、cDC1介导的抗原呈递以及致病性CD8⁺ T细胞应答，最终导致毛囊干细胞生态位受损和脱发。

毛囊会周期性经历生长期（anagen）、退行期（catagen）和静止期（telogen）。研究人员发现，短暂清除Foxp3-DTR小鼠中的Treg后，是否发生脱发高度依赖毛囊所处的生理阶段：当Treg去除发生于背部毛囊生长期时，大量CD8⁺ T细胞聚集于毛囊周围，并随后出现明显脱发；而在静止期进行相同处理时，皮肤中仅出现少量CD8⁺ T细胞积聚，毛发维持正常。

为排除年龄及其他全身性因素的影响，研究人员进一步在处于静止期的小鼠背部局部诱导毛囊进入生长期，从而使同一只小鼠的相邻皮肤区域同时存在生长期和静止期毛囊。Treg去除后，机体内源性CD8⁺ T细胞仍选择性聚集于生长期毛囊周围，而邻近的静止期毛囊几乎不受影响。该结果进一步表明，Treg缺失后是否发生CD8⁺ T细胞介导的毛囊攻击，主要取决于毛囊局部所处的生理状态，而非年龄或其他全身性因素。

进一步实验表明，Treg清除后在皮肤中积聚的CD8⁺ T细胞主要来源于外周循环。清除CD8⁺ T细胞可完全阻断脱发，说明其是疾病发生所必需的关键效应细胞。与此同时，在毛囊干细胞中特异性敲除B2m（编码MHC-I复合物必需组分β2-微球蛋白）可显著减少CD8⁺ T细胞在毛囊周围的浸润，并有效保护毛囊免受损伤。上述结果共同表明，在该模型中，外周募集的CD8⁺ T细胞顺利获得MHC-I依赖的方式识别并攻击毛囊干细胞，是导致毛囊损伤和脱发的关键效应环节。

毛发生长期Treg缺失诱导CD8⁺ T细胞浸润和脱发

为什么同样的Treg缺失只在毛发生长期引发明显的自身免疫攻击？研究人员注意到，Treg清除后浸润的CD8⁺ T细胞主要聚集在毛囊干细胞所在的位置，而该区域恰好分布着丰富的交感神经纤维。进一步顺利获得神经逆行示踪并检测交感神经活性发现，支配皮肤的交感神经在毛发生长期会出现生理性活性升高，其活性高峰与Treg缺失最容易诱发CD8⁺ T细胞浸润和脱发的时间窗口高度重合。 值得注意的是，Treg清除本身并不会进一步增强交感神经活性，说明这种交感神经兴奋并非炎症反应的继发结果，而是毛囊进入生长期的固有生理特征。

功能实验进一步证明了交感神经活动在疾病启动中的必要性与充分性。6-OHDA介导的化学性去交感神经可显著减少Treg缺失后的CD8⁺ T细胞浸润，减轻后续脱发。相反，在原本对Treg缺失耐受的静止期皮肤中，顺利获得光遗传学激活皮肤交感神经，即可在Treg缺失背景下诱导明显的CD8⁺ T细胞浸润及毛囊损伤。这些结果表明，交感神经活动不仅是生长期毛囊自身免疫易感性的必要条件，其增强本身也足以使原本耐受的静止期毛囊进入易感状态。

进一步的机制研究表明，交感神经顺利获得释放去甲肾上腺素，直接作用于毛囊干细胞表面的β2肾上腺素能受体ADRB2。在毛囊干细胞中特异性敲除Adrb2，可显著减少CD8⁺ T细胞浸润并减轻毛囊损伤。上述结果表明，交感神经–去甲肾上腺素–ADRB2信号轴是将毛发生长期特异性的神经活动转化为毛囊自身免疫易感性的关键分子通路。

交感神经活动调控毛囊的自身免疫易感性

接下来一个关键问题是：ADRB2信号究竟使毛囊干细胞发生了什么变化？单细胞转录组分析显示，在疾病启动过程中，毛囊干细胞出现显著的“抗病毒”转录特征。然而，这一实验体系并未引入任何外源病毒感染，由此提出了一个关键线索：这种抗病毒状态是否源于宿主基因组内的“古病毒”——内源性逆转录病毒（ERV）？

ERV源于远古逆转录病毒感染后整合进入宿主基因组，并在进化过程中被固定和遗传保留下来的序列。在正常情况下，大多数ERV受到严格的表观遗传抑制。研究发现，即使不存在Treg缺失或明显炎症，正常生长期毛囊干细胞中的部分ERV也会较静止期明显上调，提示ERV激活本身是毛囊进入生长期时伴随出现的一种生理变化。

进一步研究表明，这一过程依赖交感神经信号。去除交感神经，或在毛囊干细胞中特异性敲除Adrb2，均可显著抑制生长期相关的ERV上调；相反，在静止期顺利获得光遗传学激活交感神经，则足以诱导类似的ERV表达变化。值得注意的是，这并非转座元件的广泛失控，而是具有明显选择性，主要涉及特定ERV位点，其中以ERV1家族成员的上调最为突出。

体外实验进一步支持了这一机制。使用β2肾上腺素能受体激动剂刺激角质形成细胞后，培养上清中的逆转录酶活性升高，并伴随逆转录病毒样颗粒增加；敲低Adrb2则显著削弱上述效应。综合体内外结果表明，交感神经–去甲肾上腺素–ADRB2信号轴能够在毛囊生长期促进特定ERV程序的再激活。

交感神经–ADRB2信号促进毛囊干细胞ERV再激活

这些在毛发生长期上调的ERV究竟只是毛囊周期变化的伴随现象，还是实际参与了自身免疫反应的启动？为回答这一问题，研究人员在Treg清除期间持续给予逆转录酶抑制剂，以阻断ERV进行RNA逆转录形成cDNA。该处理显著减少了疾病早期CD8⁺ T细胞在皮肤中的积聚，并明显减轻后续毛囊损伤和脱发。

为排除逆转录酶抑制剂顺利获得广泛抑制CD8⁺ T细胞功能而产生保护作用的可能，研究人员进一步在另一种同样由CD8⁺ T细胞介导的Pmel白癜风模型中进行了相同干预。结果显示，逆转录酶抑制剂并不能阻止该模型中的疾病发生，提示其在脱发模型中的保护作用并非源于对CD8⁺ T细胞的非特异性抑制，而更可能与ERV逆转录相关过程受到抑制有关。上述结果进一步支持，ERV活动并非只是毛囊进入生长期时的伴随现象，而是参与了该模型中自身免疫反应的启动。

进一步的遗传学研究表明，经典的胞质DNA感知通路cGAS–STING并非这一病理过程所必需。相比之下，全身敲除胞质DNA感受器AIM2可显著减少CD8⁺ T细胞在皮肤中的积聚，并保护小鼠免于脱发，提示AIM2依赖的先天免疫感知在疾病启动过程中发挥重要作用。与此同时，清除cDC1这一关键抗原呈递细胞亚群，同样能够显著减少早期CD8⁺ T细胞积聚并阻止后续脱发，表明cDC1参与了致病性CD8⁺ T细胞应答的建立。综合这些结果，ERV相关活动可能同时顺利获得先天免疫感知和抗原呈递两个层面参与自身免疫反应的启动。

由此进一步产生了一个关键问题：ERV再激活除了产生能够触发先天免疫感知的核酸产物外，是否还能够给予被致病性CD8⁺ T细胞识别的抗原？为此，研究人员检测了一系列已知的ERV来源MHC-I抗原肽，并在疾病皮肤中发现了能够特异性识别ERV1家族p15E包膜蛋白来源KSPWFTTL肽的CD8⁺ T细胞。与此同时，编码该抗原肽的ERV位点在生长期毛囊干细胞（HFSC）中的表达明显升高，并受到交感神经–ADRB2信号调控。上述结果提示，生理性ERV再激活不仅可能产生触发先天免疫反应的信号，也可能给予能够被CD8⁺ T细胞识别的抗原来源，从而在先天免疫激活与适应性自身免疫应答之间建立潜在联系。

抑制ERV相关逆转录活动减轻自身免疫性毛囊损伤

这项研究提出，自身免疫性脱发的发生需要两个彼此独立的条件同时出现：一是毛囊本身进入更容易受到免疫攻击的状态，二是原本维持免疫耐受的Treg保护作用减弱。可以把这两个条件形象地理解为“油门”和“刹车”：毛发生长期增强的交感神经活动顺利获得ADRB2使毛囊干细胞中的ERV表达升高，相当于踩下了使毛囊更容易受到自身免疫攻击的“油门”；而Treg则像“刹车”，帮助免疫系统避免攻击自身组织。这两个过程彼此独立，当“油门”尚未踩下时，即使松开“刹车”，也不足以诱发疾病。因此，在毛囊静止期去除Treg，并不会引发明显的CD8⁺ T细胞攻击和脱发；而在毛发生长期，“油门”已经踩下，此时若同时失去Treg的“刹车”作用，便会启动针对毛囊干细胞的自身免疫反应，最终导致CD8⁺ T细胞介导的毛囊干细胞损伤和脱发。

自身免疫性脱发“双重打击”机制示意图

本研究表明，组织特异性自身免疫的发生不仅取决于免疫系统是否失去调控，还受到靶组织自身生理状态的影响。毛囊周期性变化所伴随的神经信号和ERV再激活，可改变毛囊对自身免疫攻击的易感性，为理解自身免疫为何在特定组织和特定生理阶段被触发给予了新的机制框架。需要指出的是，本研究的因果证据主要来自小鼠模型，这一机制是否同样适用于人类瘢痕性脱发等自身免疫性脱发疾病，仍有待患者样本及进一步功能研究加以验证。

北京科学生命球友(中国)qy/清华大学生物医学交叉研究院陈婷研究员为论文通讯作者。北京科学生命球友(中国)qy/北京医院崔珺和北京师范大学/北京科学生命球友(中国)qy吴鹏为论文共同第一作者。论文的其他作者包括北京科学生命球友(中国)qy黎斌研究员、黄焕伟博士、畅英、于意、高芝，北京医院常建民教授，以及MD安德森癌症中心葛烨晶研究员。陈婷、崔珺和吴鹏共同提出课题并设计研究，崔珺和吴鹏完成了主要实验工作。

研究团队衷心感谢北京脑科学与类脑球友(中国)qy罗敏敏研究员，北京科学生命球友(中国)qy曹鹏研究员，南京医科大学杨硕研究员，复旦大学马兰教授，复旦大学附属华山医院李巍教授，中国科研实验室动物球友(中国)qy焦建伟研究员，重庆医科大学程斯进研究员，西湖大学张兵研究员为本研究给予的技术支持。感谢北京科学生命球友(中国)qy邵峰、徐墨研究员在本研究的实验设计与科学构思方面提出的宝贵建议。感谢陈婷实验室全体成员给予的讨论与帮助。北京科学生命球友(中国)qy实验动物中心、生物资源中心和影像中心为本研究给予了重要技术支撑。本研究由北京市自然科学基金、国家重点研发计划、国家自然科学基金、新基石科学基金会“科学探索奖”以及北京科学生命球友(中国)qy、清华大学生物医学交叉研究院资助。

http://doi.org/10.1038/s41586-026-11098-y